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舒张性心力衰竭
近年来临床观察发现,在具有典型心力衰竭(心衰)临床表现的患者,约30-40%的患者左室射血分数正常或仅轻度降低。对这些患者,近来的认识趋向一致,即舒张性心衰是他们的主要问题,从而扩展了我们对心衰的认识。对舒张性心衰的概念、发生机制和治疗加以了解,对临床充血性心衰的处理有重要的意义。 
  一、定义 
  舒张性心衰(diastolic heart failure, DHF)是一组以具有心力衰竭的症状和体征、射血分数正常而舒张功能异常为特征的临床综合症[1]。从概念上讲,舒张性心衰时,心室腔在舒张期不能接受足够的血液是由心室舒张性能减低和/或心室僵硬度增加引起的,而不是由前负荷异常引起的。 
  舒张功能障碍的患者,临床可以有、也可以无心力衰竭表现,可以伴有、也可以不伴有收缩功能异常。舒张期是从心肌不产生力量和收缩到恢复至初始长度的时间过程。当这一过程延长、减慢、或者不完整时,即可定义为舒张性心功能不全(diastolic heart dysfunction)。 
  二、流行病学资料 
  由于目前尚缺少对舒张性心力衰竭的前瞻性临床研究,因而确切地讲,目前尚没有关于舒张性心衰较准确的发生率和较可靠的流行病学资料。在左室功能不全研究(SOLVD)中[2],30%心力衰竭患者的左室收缩功能在代偿范围,提示舒张性心衰的发生率约为30%;在其他一些回顾性的研究中[3],舒张性心力衰竭的发生率在20%~40%间;社区研究[4]报告则为50%。 
  舒张性心衰的发生与患者的年龄和性别有关。有报道[5],在60岁以下患者舒张性心衰的发生率(incidence)为15~25%,在60~70岁患者为35~40%,而在70岁以上的患者高达50%。这些资料表明舒张性心衰的发生随年龄而增加,推测这可能与心肌结构和功能以及神经递质因素随年龄改变有关。女性患者的发生率高于男性患者,但原因尚不清楚。 
  三、发生机制 
  引起舒张性心功能不全并导致舒张性心衰的机制很复杂,但从概念上可分为心肌自身的机制和心肌以外的机制二部分[6]。前者包括心肌细胞,包绕心肌细胞的细胞外基质和刺激自分泌、旁分泌系统产生神经递质的结构和过程。这些机制在导致舒张功能不全和DHF的病理生理过程中发挥重要作用。 
  (一)心肌细胞 
  舒张性心功能不全可由心肌细胞内在的机制引起。这些机制通过以下作用影响细胞内Ca++的自身稳定:1. 清除细胞浆内Ca++的通道异常,如Na+-Ca++交换泵和Ca++泵异常;2. 肌浆网Ca++ ATP酶活性降低,它使肌浆网内Ca++重摄入异常;3. 调节肌浆网内Ca++ATP酶功能的蛋白磷酸化异常,如钙调蛋白,Calsequestrin等。这些过程的任何一个方面异常都会导致舒张期细胞浆内Ca++浓度增加,Ca++浓度下降延迟和减慢。研究已证实,这些异常可发生在心肌发生病变时,并引起心肌主动舒张和被动弹性的异常[7]。 
  肌丝收缩蛋白包括粗肌丝蛋白肌动蛋白和细肌丝蛋白肌动蛋白。心肌舒张时,肌球蛋白与肌动蛋白分离、Ca++和TnC失联、肌浆网将Ca++主动分离均需要ATP酶的水解。这一过程、以及与这一过程有关的肌丝蛋白、和ATP酶的任何改变都会影响心肌的舒张功能。因而心肌舒张是一个耗能的过程。要维持正常的舒张功能,ATP水解产物必须保持在一个较低的水平,产生一个相对适当的ADP/ATP比例[8]。当ADP和Pi的浓度增高,或ADP/ATP相对比例增高时,会出现舒张功能不全。磷酸肌酶的降低会限制ADP到ATP的再循环,导致能量代谢的异常。 
心肌细胞的骨架蛋白由微管、中间肌丝(desmin),微肌丝(肌动蛋白)和细胞浆内蛋白(titin, nebulin, a-actin, myomesin, M-protein)组成。研究已发现一些骨架蛋白的改变可影响舒张功能。如同型titin的改变可改变心肌的舒张功能和心肌的僵硬度。当心肌收缩时,titin抑制,储存能量,当心肌舒张时,titin象弹簧一样伸张,消耗能量,提供动力使心肌恢复初始长度。但titin在舒张期的伸张受一定的限制,这可保护心肌细胞的过度拉长。在晚期扩张型心肌病的实验动物发现,titin的isoform和分布发生改变,并引起心肌僵硬度增加[9]。同样,在一些压力负荷模型,也观察到了微管的密度和分布发生异常,伴心肌细胞僵硬度增加,当通过物理或化学作用将微管解聚合后可将异常的舒张功能改善。
(二)细胞外基质 
  细胞外基质的改变可以影响舒张功能。它包括三个主要成分:1. 纤维蛋白,如胶原蛋白Ⅰ,Ⅲ和弹性蛋白;2. proteoglycans;和3. 基础膜蛋白,如胶原纤维Ⅳ,laminin,和fibronectin。现在认为,细胞外基质中导致舒张性心衰最为重要的因素是纤维蛋白。研究已在三个方面证实纤维蛋白对舒张性心功能不全和舒张性心衰中发挥重要作用:1. 影响舒张功能的疾病也影响细胞外基质的胶原纤维,特别是胶原纤维的数量、几何形状、分布、横向联合程度以及胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ的比例;2. 对疾病进行治疗,在舒张功能得到纠正时,胶原纤维也恢复正常;3. 在实验动物中[10],胶原代谢的长期改善也伴有舒张功能的改善。其他胶原蛋白、细胞膜蛋白和蛋白多糖(proteoglycans)对舒张功能的作用尚没有阐明。 
  胶原的生物合成和降解至少受三个方面的调控:1. 物理因素、神经递质和生长因子的转录和调节;2. 蛋白质翻译后的调节,包括胶原的横向联合;3. 酶降解作用。胶原的生物合成受心脏负荷(包括前负荷和后负荷),神经递质的激活(包括RAS系统和交感神经系统)和生长因子等的影响。胶原的降解受蛋白水解酶的控制。这些酶包括锌依赖蛋白和金属蛋白酶(MMP)家族。胶原在合成和降解间的平衡反映了特定病理个体在特定时间的胶原状态。胶原合成、降解及调控过程的异常均已证明可引起舒张功能的改变,并导致舒张性心衰的发生。 
  (三)神经递质和内皮功能的激活 
  急性和长期神经递质和内皮功能的激活能引起舒张功能的改变。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的长期激活已证明可增加细胞外基质中胶原纤维的含量和心肌僵硬度。阻断RAS可预防或逆转胶原纤维的这种增加,并通常减轻心肌的僵硬度。另外,神经递质和内皮功能的急性激活和抑制已证明也可改变心肌的舒张和僵硬度[11]。由于它们不可能在这么短的时间内改变细胞外基质,因而它们对舒张功能的作用很可能是通过改变心肌细胞的一个或更多的影响舒张功能的机制而起作用的。如,对一压力-负荷过重的患者,以ACE阻滞剂、NO供体、或间接内皮依赖的NO供体的药物,可引起左室压力下降。左室充盈加速、舒张完整,使左室压力-负荷曲线右移,僵硬度下降。另外,心肌还具有周期性地释放NO的作用,以心内膜下最为明显,并在心肌舒张和充盈时达到高峰。这种短暂的NO释放也使心肌的舒张性能随心跳而调节[12]。 
  四、舒张功能的评价 
  左室舒张功能易受各种因素的影响,如左室吸引、心房收缩、左室和右室间的相互作用、心包的限制以及心率等均可直接和间接影响心肌的舒张。因此,准确地识别左室舒张功能异常很难。现将常用的评价方法介绍如下。 
  (一)超声心动图 
  经过近二十年来的发展,多普勒超声心动图已成为目前无创评价心室舒张功能最为常用和最为重要的方法[13],它可通过分析1. 二尖瓣血流图,2. 肺静脉血流图,和3. 心室充盈方式来评价左室的舒张功能。 
  1.二尖瓣血流图 分析二尖瓣血流图,即分析E/A比值(早期和晚期充盈速度)是超声心动图评价左室舒张功能的第一步。它可很轻易地识别有或无舒张功能异常。在健康的年轻人,心室大部分充盈发生在舒张早期,故E/A > 1。当舒张功能受损时,舒张早期充盈受损,舒张晚期心房代偿性收缩加强,E/A比值呈相反的改变,即E/A < 1,又称"舒张延长"方式。当疾病进一步发展,左室顺应性进一步下降时,左室充盈压升高,导致左房代偿性收缩增强和舒张早期充盈增加。此时,舒张期二尖瓣血流图则呈相对正常的图形,E/A > 1,又称二尖瓣血流图"假性正常化"。它反映了心肌舒张性和顺应性下降。此时,早期压力下降时间(early deceleration time)缩短。籍此可与正常二尖瓣血流图相鉴别。最后,在左室顺应性严重下降的患者,左房压力显著升高,伴以代偿性舒张早期充盈增加,此时,二尖瓣血流图呈"限制性"的充盈方式,即E/A >> 1,同时有左室压力的异常升高、充盈血流的突然减少,因而在舒张中期和心房收缩时左室通常仅有极少的充盈。在极严重病例,左室在快速充盈后,左室腔内的压力快速升高甚至会超过左房内压,以至于在部分患者甚至可以看到舒张中期二尖瓣返流的现象。 
  2.等容舒张时间(IVRT) IVRT是从主动脉瓣关闭到二尖瓣开放的时间,正常值60~90ms。它表示心肌舒张的速率,但受后负荷和心率的影响。在心肌发生疾病时,它通常是最早表现为异常的,因而IVRT是检测舒张异常的最为敏感的多普勒指标[14]。压力下降时间(deceleration time, DT, 正常值19323ms)可用于评价快速充盈率,但受心室僵硬度、心房、心室压力影响。当压力下降时间延长时,该指数不能区分E/A是正常或是假性正常化。 
  3.肺静脉血流图 肺静脉血流图分析是评价左室舒张异常的第二个窗口[15]。它由S波,D波,和A波组成。S波发生于左室收缩期,取决于心房的舒张和二尖瓣的运动。D波发生于左室舒张期,反映心室的充盈。A波发生于心房收缩时,代表了左室顺应性。肺静脉血流图检查的指证是对正常二尖瓣血流图和二尖瓣血流图的假性正常化进行鉴别。观察的主要指标是二尖瓣血流图的前向A波和肺静脉血流图的逆向A波。在假性正常化时,肺静脉血流图逆向A波增大、增宽。其产生的基础是舒张末充盈增加或左室僵硬度增加,心房代偿性收缩增强,因而,左房内血流返流入肺静脉,产生一振幅高而时间长的肺静脉A波。 
  4.其他 组织多普勒显像(tissue doppler imaging, DTI)可以提供心肌收缩速度的信息,因而可对等容收缩和舒张进行独特的评价[13]。在正常人,二尖瓣环运动是二尖瓣血流图的镜像反映,当二尖瓣血流图呈假性正常化或呈限制性充盈时,二尖瓣环运动低于正常。该发现提示二尖瓣的运动受左室充盈的影响较小,有相对的独立性。心肌舒张速度和舒张时间常数(t)呈负相关,因而借助DTI可对舒张时间常数进行无创性计算。应用高分辨率的DTI,也可计算局部心肌舒张时间常数的变化。测量最大负性心肌速度差(不依赖于前负荷)也可用于无偿性地评价左室舒张功能。 
  临床上应用超声心动图可获得较为准确的左室舒张功能。但该技术的主要局限是易受心房颤动和频发早搏的影响。在该情况下超声心动图的临床价值尚有待于进一步验证。 
  (二)核素心血池显像 
  应用核素心血池显像可以评价心室快速充盈时间、等容舒张时间、快速充盈占整个舒张充盈的相对比例,以及左室局部功能的非均一性和整体舒张的关系,但不能评价左房和左室压力差,不能同时评价心肌舒张和充盈期左室压力和容量的变化。因此,它不可能对左室充盈指数的异常或者干预治疗后这些指标的变化进行完整的临床评价。该技术虽有非侵入性检查评价左室功能的局限,但仍能为临床评价左室充盈提供一些有用的信息[16]。 
  (三)侵入性方法评价左室舒张功能 
  心导管检查是评价左室舒张功能的"黄金标准"。应用它可同时进行压力和容积的测定,明确左室舒张速率,左室充盈的速率和时间,以及心肌和室腔的僵硬度。 
  1.等容舒张 计算等容舒张最常用的指标是舒张时间常数(time constant of relaxation, t, 正常值为366ms),目前测定舒张速率的唯一可靠的方法[17]。在大多数情况下,压力的下降呈指数形式,因而可利用这一指数形式计算出t。但在主动脉瓣返流或心肌缺血时,压力下降的形式会发生改变,呈非单一指数形式,t 的测定受到限制。其他指数形式,如等容舒张时间、最大负性dP/dt,因为受心率、最大收缩压等因素的影响,并不真正反映左室舒张。 
  2.舒张充盈 通过逐帧分析,心血管造影也可以较为精确地评价左室腔的充盈,但同超声心动图相比,它的缺点是时间分辨率较低(20-40ms)。可以测定的指标有即刻充盈率,至最大充盈量的时间(如,从收缩末期至最大正性dP/dt的时间),充盈程度(如在快速充盈占充盈的比例)以及舒张早期充盈的加速和减速等。心室的最大充盈发生在头半个舒张期,这称为最大充盈率(peak filling rate, PFR,正常值30070ml/s),它是评价左室充盈最常用的指标[18]。因为时间分辨率较高,通过导管技术测定的充盈指标要比通过心血管造影测定的指标更有价值。 
  3.被动舒张功能 临床观察发现,心室和心肌的属性(properties)有重要意义。心室的属性是指心室壁的僵硬度,是心室的被动弹性特征,与患者的症状直接有关,而心肌的属性是指心肌的僵硬度,仅反映心肌本身的功能状态,它甚至不受心室属性的影响。室腔僵硬常数(b,constant of chamber stiffness, 正常值0.210.03)的计算要通过将左室舒张压对左室舒张容积制图来取得,左室舒张压要从最小舒张压至舒张末期压,包括或除外早期快速充盈。舒张压和容积之间呈曲线关系,并常常符合一些基于指数关系的非线性公式。评价室壁僵硬度最常用的公式是[19]: 
  P= aebv + c 
  P = 左室压力,a = 截距,b = 压力-容积曲线的斜率(= 室腔僵硬常数),V = 容积,c = 压力渐近线。 
  要得到心肌属性的信息,需考虑到心室的几何形状、室壁厚度和外部压力所造成的影响。所用的方法是得到心肌负荷-张力的关系,它代表了心肌在负荷时对牵拉的阻力。心肌的僵硬度是心肌负荷-张力关系的斜率,它的正常值是103。左室心肌僵硬度的计算通过将左室舒张即刻室壁负荷对左室中壁(midwall)张力制图来得到,从最低舒张压到舒张晚期压力或从快速充盈末期到A波的最高峰[19]: 
  S = aebE + c 
  S = 室壁负荷,a =截距,b = 负荷-张力曲线的斜率(= 心肌僵硬常数),E = 张力,c = 负荷渐近线。注意b没有单位。 
  五、临床引起左室舒张性心功能不全的疾病 
  (一)高血压 
  高血压常伴有舒张功能不全。有作者认为在高血压患者,舒张功能不全可发生在心肌结构发生明显异常之前,是由于心肌细胞功能失调、等容舒张异常所致。最近发现,在无明显左室肥厚的高血压患者,左室充盈受损和高能量磷酸盐代谢障碍有关。舒张功能异常导致左室内压力下降减慢,并伴有舒张时间常数延长、等容舒张时间延长。因而,舒张早期充盈下降,左房充盈增加(E/A比值下降)。当左室严重肥厚时,即使冠脉无明显狭窄,也会发生心内膜下心肌缺血,缺血会进一步加剧心肌舒张功能的异常。另外,心电图QRS综合波的离散和束支传导阻滞的发生所提示的左室收缩不协调也会导致舒张功能进一步下降。 
  在高血压患者,左室肥厚在心肌对压力负荷的反应中发挥重要作用,和运动员性心脏的心肌生理性肥厚不同,长期、严重的压力负荷过高会引起细胞基因的改变,持久的压力负荷过高可不依赖于局部RAAS而刺激心肌的增长。由于心脏是一个内分泌器官,局部RAS刺激引起血管紧张素II和醛固酮增加,可促进细胞生长和纤维蛋白原的形成,导致心肌肥厚、细胞外基质增加,心肌重塑。作为后果,齐导致左室充盈受损,最后出现舒张功能不全。 
  临床研究发现,在25%无左室肥厚和90%左室肥厚患者可发现舒张功能异常。其特征是舒张早期充盈受损,舒张晚期心房收缩代偿性增强,在二尖瓣血流图上出现一显著高尖的A波(代表左房充盈)。舒张早期充盈受损通常与后负荷增加和心肌重量增加有关。另外,高血压患者伴有左房增大,左房收缩功能减低,心房颤动危险性增加。由于心房收缩的充盈量占心室充盈量的40%,因而,当舒张功能不全的患者发生心房颤动时,心房收缩功能的丧失将诱发明显心力衰竭。 
  高血压性心脏病发展为舒张性心功能不全,并最后发生明显的心力衰竭的过程,根据临床特征和左室功能,可分为四个阶段:1. 高血压无症状但有舒张充盈异常。2. 有运动时充盈压增加和肺淤血的临床表现,但收缩功能正常(= 舒张性心功能不全)。3. 平静时有症状,左室充盈不足导致心搏出量下降(舒张性心衰)。此时,尽管舒张末期容积仍在正常范围内,舒张末期容量的极小增加即可引起左室舒张末压的急剧升高。4. 逐渐发展为收缩性心功能不全和舒张性心功能不全并存,呈临床心力衰竭的典型表现。 
  (二)冠心病 
  一般认为冠心病时的心功能不全是以收缩功能障碍为主,但有报道, 在90%以上的冠心病患者可发现舒张功能异常。舒张功能不全在不同冠心病人群的表现可以不同。 
  1. 有运动诱发心肌缺血,但静息时功能正常 通过实验动物冠状动脉大血管急性阻塞后的血流动力学变化和临床表现的观察,已明确缺血对舒张功能的影响。血流阻断10秒后,等容舒张异常,最大负性dp/dt下降,等容舒张时间延长;10~20秒后舒张时间开始缩短,但同时会有左室舒张末压的显著升高。15~30秒,室壁运动出现异常,继之左室射血分数下降。心电图改变通常出现在血流阻断30~45秒后,最后出现心绞痛或气急等临床症状。尽管缺血对心肌的影响因人而异,并取决于心肌缺血的程度、侧枝供血和/或预缺血的发生,心肌缺血最早的表现是舒张功能不全,当心肌缺血持续并伴有心肌局部运动异常时才可出现收缩功能不全[20]。 
  2.心肌梗死后人群 在急性心肌梗死患者,可观察到舒张期压力-容量曲线向上、向右移动。这可能与以下几个机制有关:心肌细胞内Ca++负荷过多致舒张延缓、舒张延长和舒张不完全,左室收缩不协调,乳头肌功能失调伴瓣膜功能不全,冠状动脉灌注压(冠状动脉内tugor)改变等。最近,有研究发现,在60%的急性心肌梗死患者可发现舒张功能不全,在40%患者心室充盈呈"舒张受损"式改变,在25%患者充盈方式呈"限制性"改变。50%舒张受损的患者和70%心肌僵硬度增加的患者出现淤血性症状。相反,大多数左室充盈功能正常的患者无任何心衰的症状。因而,舒张功能不全是心肌梗死急性期左室功能不全的最早表现,并对左室重构,病死率和病残率有预后意义[21],如压力下降时间<140ms的人群往往是心肌梗死后充血性心衰和猝死的高危人群。 
  心肌梗死后心肌重塑的特征是坏死组织的纤维化和残余心肌的肥厚、胶原网的改变和心肌细胞再排列,神经-体液激活和细胞激素(cytokine)激活,以及基因表达异常。所有这些因素会增加心肌的僵硬度和左室充盈的阻力,产生舒张性心功能不全。 
  3.有心肌顿抑和心肌冬眠 该类患者典型的表现是舒张功能异常,伴有舒张延迟和不完全,充盈异常,被动弹性特征改变,而这些改变取决于缺血的程度和时间。 
  (三)肥厚型心肌病 
  肥厚型心肌病可以认为是舒张性心衰的原型。左室肥厚和最大舒张充盈间关系密切,其他因素,如心腔的几何形状(如室壁厚度/直径比增加)、缺血和纤维化也可导致舒张期充盈异常。心肌增厚和细胞排列异常及间质纤维化增加引起的结构改变将引起的严重的心肌被动弹性特征改变。多因素回归分析发现,肥厚性心肌病患者心肌细胞排列异常较向心性肥厚或离心性肥厚更为严重,是导致舒张性心功能不全最为重要的因素。心肌和室腔的僵硬度增加可以使压力-容量曲线向左、向上移动,因而左室容量的任何增加,都会引起舒张压的显著升高,并超过正常反应水平。同样,充盈压的很小降低会引起心搏出量的显著下降。因而,肥厚型心肌病患者通常对利尿剂引起的容量改变非常敏感,当心房颤动发生时,心房收缩功能的丧失会使患者的心搏出量显著下降,患者产生明显的症状。 
  由早期压力阶差和收缩负荷所致的去激动(inactivation)受损是影响左室舒张的第二个主要因素。已有研究显示,肥厚性梗阻性心肌病患者原发性Ca++超负荷,这可能与内质网Ca++通道调节和Ca++处理功能异常受损有关。另外,在严重肥厚性梗阻性心肌病患者,心肌缺血也可引起Ca++超负荷。第三个影响舒张压的主要因素是心肌负荷和舒张在空间上分布不均匀、在时间上不协调。在轻度和中度的肥厚性心肌病患者往往可以见到这种现象。
(二)细胞外基质 
  细胞外基质的改变可以影响舒张功能。它包括三个主要成分:1. 纤维蛋白,如胶原蛋白Ⅰ,Ⅲ和弹性蛋白;2. proteoglycans;和3. 基础膜蛋白,如胶原纤维Ⅳ,laminin,和fibronectin。现在认为,细胞外基质中导致舒张性心衰最为重要的因素是纤维蛋白。研究已在三个方面证实纤维蛋白对舒张性心功能不全和舒张性心衰中发挥重要作用:1. 影响舒张功能的疾病也影响细胞外基质的胶原纤维,特别是胶原纤维的数量、几何形状、分布、横向联合程度以及胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ的比例;2. 对疾病进行治疗,在舒张功能得到纠正时,胶原纤维也恢复正常;3. 在实验动物中[10],胶原代谢的长期改善也伴有舒张功能的改善。其他胶原蛋白、细胞膜蛋白和蛋白多糖(proteoglycans)对舒张功能的作用尚没有阐明。 
  胶原的生物合成和降解至少受三个方面的调控:1. 物理因素、神经递质和生长因子的转录和调节;2. 蛋白质翻译后的调节,包括胶原的横向联合;3. 酶降解作用。胶原的生物合成受心脏负荷(包括前负荷和后负荷),神经递质的激活(包括RAS系统和交感神经系统)和生长因子等的影响。胶原的降解受蛋白水解酶的控制。这些酶包括锌依赖蛋白和金属蛋白酶(MMP)家族。胶原在合成和降解间的平衡反映了特定病理个体在特定时间的胶原状态。胶原合成、降解及调控过程的异常均已证明可引起舒张功能的改变,并导致舒张性心衰的发生。 
  (三)神经递质和内皮功能的激活 
  急性和长期神经递质和内皮功能的激活能引起舒张功能的改变。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的长期激活已证明可增加细胞外基质中胶原纤维的含量和心肌僵硬度。阻断RAS可预防或逆转胶原纤维的这种增加,并通常减轻心肌的僵硬度。另外,神经递质和内皮功能的急性激活和抑制已证明也可改变心肌的舒张和僵硬度[11]。由于它们不可能在这么短的时间内改变细胞外基质,因而它们对舒张功能的作用很可能是通过改变心肌细胞的一个或更多的影响舒张功能的机制而起作用的。如,对一压力-负荷过重的患者,以ACE阻滞剂、NO供体、或间接内皮依赖的NO供体的药物,可引起左室压力下降。左室充盈加速、舒张完整,使左室压力-负荷曲线右移,僵硬度下降。另外,心肌还具有周期性地释放NO的作用,以心内膜下最为明显,并在心肌舒张和充盈时达到高峰。这种短暂的NO释放也使心肌的舒张性能随心跳而调节[12]。 

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