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内毒素血症、细胞因子在失血性休克发展过程中的作用及治疗对策

关键词: 失血性休克 内毒素 细胞因子 治疗 

  失血性休克是临床上较常见的危重症之一,主要的治疗手段是补充血容量、应用升压药物等。但是有些患者即使血容量已被补足,升压药用到了极量,休克仍不能得到纠正,最终发展至死亡。因此,顽固性休克的治疗成为临床上的一大难点,彻底弄清休克的发病机制是进行针对性治疗的关键。近年来,人们对于细菌及内毒素移位、细胞因子等在失血性休克由可逆向不可逆发展过程中的作用进行了深入研究,取得了很大进展,为临床休克的治疗提供了某些理论依据,本文对此作一综述。

  1 肠源性菌血症、内毒素血症的作用

  1.1 失血性休克时的菌血症、内毒素血症 许多研究发现,失血性休克发生后出现了明显的内毒素血症,休克复苏后内毒素血症仍持续存在[1~3]。但对于菌血症、内毒素血症在休克发展中有无意义却出现了争议。有人认为,并发失血性休克后的内毒素血症只是休克过程中的一种生理现象,可能无任何病理意义。但大多数学者认为,失血性休克后的菌血症、内毒素血症是促使休克向不可逆性转化的重要原因之一,与休克的预后有明显关系[4,5]。其中内毒素血症比菌血症具有更重要的意义,因为内毒素血症可以诱发大量炎性因子释放入血,过量的炎性因子参与对机体的病理损害过程,导致休克进一步恶化。

  2 细胞因子的作用

  2.1 失血性休克时细胞因子的变化 机体发生失血性休克时,血中某些细胞因子如TNF、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8等的水平明显增加,这些细胞因子参与了休克的发展过程[2,4,16]。正常情况下,这些细胞因子参与机体的免疫防御功能,起着杀灭外来病原微生物的作用,当机体发生创伤、感染、休克时,这些因子就大量生成,对机体产生不利影响。在病理情况下,内毒素是引起TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等水平增加的主要原因[16,17],拮抗内毒素作用可明显抑制休克后血浆TNF、IL-6等细胞因子的释放增多[15~18]。TNFα、IL-1、IL-6是促使休克从可逆向不可逆转化的最主要的炎性因子,它们与患者的预后密切相关。已有研究证实,休克死亡动物血浆中TNFα水平明显高于存活动物[2],休克时血浆IL-6水平变化与休克时重要脏器的功能变化、动物存活率有明显的相关性。TNFα、IL-6被认为可以作为预测患者预后的标志物,如果患者血中TNFα、IL-6持续高水平存在,则患者发展至多脏器功能衰竭以至死亡的可能性很大。
  2.2 TNFα 在休克时,机体产生的各种细胞因子中,TNFα起着关键性作用。它作为前炎性因子,能诱导其他一系列因子产生,从而产生级联反应(cascade response)。网状内皮系统的各种细胞如单核细胞、肺胞巨噬细胞、肝脏枯否氏细胞、腹膜巨噬细胞均可产生TNFα′,它可以促使中性粒细胞从骨髓释放,通过诱导粘附因子的表达促使中性粒细胞趋化、聚集、粘附于血管内皮细胞并脱颗粒释放溶酶体,产生氧自由基等,TNFα还能促使单核细胞和巨噬细胞的分化,激活巨噬细胞,使巨噬细胞和内皮细胞释放IL-1等其它细胞因子,IL-1和其细胞因子能提高组织细胞对TNFα效应的敏感性。TNFα还能刺激急性期反应蛋白的生成,激活凝血—纤溶、补体系统。在大鼠的失血性休克模型中,发生休克90分钟内毒素水平开始升高,150分钟达峰值,TNF亦在休克90分钟后明显升高,120分钟达峰值[1],休克本身可以引起TNF升高,这在休克早期尤为重要,而休克后期的TNF大量产生可能是肠源性内毒素吸收入血,激活单核细胞、巨噬细胞,使其大量释放TNF。失血性休克后血中TNFα水平很快达峰值,且恢复时间也较快,而组织内的TNFα水平长时间维持在高水平,且峰值水平明显高于血浆,说明休克后各组织器官内TNFα表达增加,从而对脏器产生病理损害。

  2.3 白介素 IL-1或与TNFα同时生成,或是因TNFα发生效应后生成,它主要来源于单核细胞和组织的巨噬细胞,它是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)的强诱导剂,还能促进肝脏急性期反应蛋白的合成,促进活化中性粒细胞的趋化、聚集,促进其他细胞因子的合成、释放。IL-6多在细胞受到TNFα、IL-1刺激后产生,作为B细胞的刺激因子肝细胞刺激因子,细胞毒性T细胞分化因子,能促进中性粒细胞的活化、聚集。IL-8也参与了对机体损伤反应,它由巨噬细胞和内皮细胞产生,对粒细胞有强大的趋化性,能使中性粒细胞脱颗粒,产生氧自由基,它还能加强其他因子的作用。

  2.4 对抗细胞因子的治疗 采用细胞因子的抗体来中和细胞因子,从而减轻细胞因子对机体的损害,已引起许多学者的关注。在动物重度失血性休克模型中,应用TNFα单抗可以中和循环中的TNFα,降低TNFα mRNA的表达,能有效地防止多器官功能障碍,降低动物死亡率[19]。在动物实验中,应用IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)可以阻断IL-1对组织损伤作用[20],应用IL-6的单抗可以使大鼠在遭受以致命的大肠杆菌感染时以及在予以致死量的TNFα时得以存活[21]。给予IL-8的单抗能够防止中性粒细胞介导的组织渗透和损伤[22]。
  失血性休克的发生发展是很复杂的病理过程,有许多因素参与其中。依靠单一因素来解释其全貌是不可能的。由于休克引起了脏器的血流灌注不足,从而诱发了包括肠道细菌、内毒素移位,大量炎性细胞因子的合成、释放等在内的诸多不良反应,最终导致各脏器功能不全,发展成不可逆休克。因此,在临床失血性休克的治疗过程中,应采取具体的针对性措施来对抗上述不良因素,这可能是将来预防和治疗顽固性失血性休克的一个突破方向。参考文献

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