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[关键词] 一氧化氮异常


1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松
弛的物质 ,并确认这种物质为[CM(17]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM)]
derived relaxing factor, EDRF)。19 87年Palmer等证明内皮释放的一氧化氮(
NO)可以解释EDRF的生物学作用,并认为EDRF与 NO是等同之物。 随后各国学
者对NO进行了广泛而深入的研究,发现NO的代谢异常与心血管疾病关系密切,其 参
与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、发展〔1-3〕本文主要就NO与冠心病关
系的研究进展作一综述。

1.NO的生理作用机制

1.1NO对冠状动脉(冠脉)血流的调节:生理状态下,调节冠脉收缩与舒张 的物质处
在动态平衡中 ,以维持正常的心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应的重要物质,冠
脉内一定量的NO的自发释 放 ,既能拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应,又参
与β2-肾上腺素能神经的扩血管作用, 以维持较低的冠脉张力,对动物基础冠脉
血流量无明显影响〔4,5〕。

Lefroy等〔6〕首次向人左冠脉内注射NO合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸(NG-m
onomethyl-L-arginine, L-NMMA),观察抑制NO合成对冠脉的影响。结果冠脉近
段的血管无明显变化,远段血管口径 缩小,冠脉血流量减少,表明人体冠脉远段
血管和阻力血管可释放一定量的NO,参与基础冠 脉血流量的调节。

1.2NO对血管的生理作用:血管组织中NO重要的生理作用在于它改变血 管的基础张
力, 调节血压和组织血流量,以及抑制血小板的粘附、聚集,维持血流畅通。经
研究发现,血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽,以及血小板释放的5-羟色胺、 凝血
酶原、A DP等活性物质均是通过L-精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg -NO)而发挥扩血管
作用的。它们与内皮细胞上相应的受体结合后,激活膜内的Gi蛋白,从而激活NO合
酶(nitric oxide synthase,NOS),作用于 L-Arg,生成NO;然后NO透过细胞膜
渗入血 管平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC),激活其鸟苷酸环化酶,升高细
胞内的环鸟苷酸(cG MP)浓度,最终影响SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性,使胞内C
a2+升高,引起血管舒张〔7〕。NO还调 节内皮素(ET)的生理作用,ET除作
用于SMC膜上的ETA受体 而引起 血管收缩外,同时还作用于内皮细胞上的ETB受体
,刺激NOS,增加NO的产量,从而负反馈地 抑制其作用〔7,8〕。

2.NO的病理生理研究

2.1NO与AS:研究表明,NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其
表达,从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔9,10〕。由于白细胞粘附是AS 的早
期因素,因此,NO可能有防止动脉硬化形成的作用。在体或离体的动物实验以及在
人体 的研 究亦表明〔10,11〕,内皮细胞产生NO能力的降低,使得血管壁易于被
血小板粘附, 并受血小板崩解所释放的物质损伤,最终导致AS的发生或血栓的形
成。

2.2 NO抑制血管平滑肌的增殖:最近研究证实,NO很可能通过cGMP诱导机制,抑制
SMC的分裂和增殖,通过抑制其增殖减少 其胶原纤维、弹力纤维的产生,就能进一
步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展〔12〕。国内学者杨小毅等〔13〕以硝普
钠作为一种外源性NO供体,观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的 影响,发现其
具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性,间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖。 

2.3 NO对血小板活性的影响:近年来一些学者发现,NO可抑制血小板的活化和聚集
,被 称为内源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用机制与扩血管作用相似
,也是通过刺激腺苷酸环化酶造成血小板内cGMP增加,导致细胞内Ca2+浓度降低的
串连反应。有实验证实,在离体的血小板上清液中,加入类NO物质硝酸盐时可见到
血小板活性的抑制现象〔15〕,但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有
争议〔16〕。

2.4 NO对中性粒细胞的影响:NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚
集,减轻内皮炎症。在猫缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion,MI/R
)模型,心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附
。再灌注20分钟 PMNs向内皮细胞粘附增加;再灌注270分钟这种粘附能力进一步增
加。给予L-Arg可显著减轻PM Ns粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型时
亦发现,NO能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附,减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩
,从而减轻MI/R损伤。

2.5NO与心肌缺血-再灌注损伤:目前自由基学说和钙超载 学说在心肌缺血-再灌注
损伤中的作用已被大量研究证实。同时许多研究亦表明,再灌注后内皮功能不良而
导致NO释放减 少是参与MI/R损伤的重要环节之一〔19〕。许多研究发现〔20,
21〕,MI/R 后NO释放显著减少。在 猫的MI/R模型,再灌注10分钟时即可见NO释
放显著减少〔22〕。MI/R时,应用NO合成 抑制剂 减少内源性NO生成,可加重再灌
注损伤;应用NO供体,则减轻再灌注损伤,提示内源性和外源性NO对缺血再灌注损
伤有保护作用[23,24]。

2.6 NO与急性心肌梗死:研究兔MI/R损伤模型发现,NOS对MI/R有保 护作用,抑制
NOS活性可使梗死范围扩大,且这种影响在再灌注之前即已发生。加用L-Arg可显著
减 少梗死面积〔25〕。汤莉莉等〔26〕在研究犬冠脉阻塞后血浆NO浓度与心肌
梗死范 围的影响时发现,心肌梗死面积的大小与血浆NO浓度呈显著的负相关,NO
浓度越低,心肌梗死面积越大,提示NO对缺血后的心肌确实有保护作用。

3.血管系统NO异常治疗的研究

NO的代谢异常与冠心病有着密切的联系,寻求有效的干预措施对防治冠心病有着重
要的意义。为此,不少国内外的学者作出了不懈的努力和探索。

3.1西药的应用:
3.1.1降血脂:降血脂的措施包括饮食疗法和降脂药物的使用。低脂肪 、低胆固醇
饮食, 服用胆固醇合成抑制剂可缓解冠心病的过程,恢复冠心病患者的内皮功能
不全性损害。动物 实验已经证实,随着血胆固醇浓度的下降,动脉血管壁对ACh的
反应性异常有不同程度的 恢复,甚至在粥样斑块尚未消退之前即改善〔27〕。Leu
ng等〔28〕对25例血胆 固醇>6.2 mmol/L的男性患者进行定量冠脉造影研究亦有类
似的发现:入选时冠脉内注入ACh后均表现为收 缩反应,血管内径平均减少21.7%
;在6个月的低脂饮食加消胆胺治疗后,血胆固醇水平下 降29%,重复注入ACh后冠
脉内径平均增加616%。Egashira等〔29〕研究了pravasta tin对高胆固醇患者冠
脉NO系统的影响,在治疗3~9个月后注入ACh,重复定量冠脉造影检查 ,发现除冠
脉 收缩明显减轻外(-80%),冠脉血流量亦明显增加(+64%),P<0.01。其它有关
lovastatin的研究亦有相同的结论。
3.1.2 抗氧化剂的应用:抗氧化剂的应用主要基于NO失活过多的假说。动物实验已
显示 :在高胆固醇饮食损伤NO系统后,加用氧自由基清除剂聚乙烯-羟乙酸(poly
eth y glycolat S OD,PEG-SOD)或抗氧化剂丙丁酯(probucol)治疗,能显著逆转
ACh诱发的血管收 缩〔12,25〕。Anderson等〔30〕完成的临床试验亦证实了抗氧
化剂的疗效,在一组49例高胆固醇 血症的患者中,将患者随机分为3组:组1(11例
)采用标准的饮食治疗,组2(21例)用lovastatin治 疗,组3(17例)同时用lovasta
tin和probucol治疗,分别在入选时和用药1年后行定量冠 脉造影,观察冠脉内注
入ACh后冠脉内径的变化,以负值表示收缩。两次造影内径的最大变 化值分别为:
组1为-14%对-19%,组2为-15%对-6%,组3为-19%对-2% ,提示降脂和 抗
氧化治疗均可改善血管反应性,逆转内皮NO系统的异常,而且两者联用优于单一疗
法。
3.1.3 NO供体的应用:许多循环系统疾病可以引起内皮功能障碍,减少N O生成。
NO供体 可补充必需的NO,有舒张血管和保护细胞作用,如抑制血小板聚集,抗血
栓形成;抑制 中性粒细胞粘附于内皮和被激活,抗炎症反应;降低微血管通透性
,稳定循环容积;抑制细 胞增殖等。低浓度的NO供体对许多疾病有治疗作用,主
要包括心肌缺血-再灌注 、内脏缺血-再灌注 、循环性休克、脑缺血、血管成形术
后内膜增殖引起的动脉再狭窄、心力衰竭和动脉粥样硬 化等 。目前NO供体可分5
个类型:①传统的硝酸酯类:如硝酸甘油和硝普钠,呋喃口恶烷类等;② 斯德酮
亚胺类(sydnonimines):如SIN-1、pirsidomine和CAS-936 ;③含有半胱氨酸的化
合物 :如SPM-5185;④取代的青霉胺:如S-亚硝基乙酰青霉胺;⑤亲核试剂,亦
称Nonoates:如S PER/NO和DEA/NO〔31〕。以上各类型NO供体药物中,以①类硝酸
甘油应用最为广泛,报导亦最多。
3.1.4 L-Arg的应用:L-Arg是细胞合成NO 的底物,长期给予L-Arg可减少家兔 AS的
严重程度。外源性补充L-Arg,具有减轻再灌注心肌损伤、抑制中 性粒细胞的粘附
、抑制血小板聚集以及减少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用〔14,17,22,23〕
。因此,理论上补充合成NO的底物L-Arg可能对冠心病患者有益,但目前还未证实
这种疗法的有效性,推测可能与机体内缺乏L-Arg的某种前体物质(precursor)有关
〔32〕。

3.2 中医药的应用:
3.2.1 实验研究:覃仁安等〔33〕研究中药米槁心乐滴丸对 大鼠心肌缺血-再灌注
损伤的影响时发现,中药米槁心乐滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用,能明显抑制
肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)的释放,缩小梗死面积,其作用机制主要是
保护缺 血-再灌注时心肌细胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血
清中NO的水平,从而保护心肌细胞和血管内皮细 胞免受缺血性损害。雷燕等〔34
〕的研究表明,主要由红参、三七组成的愈心痛胶囊在明 显降低麻 醉犬急性心
肌缺血时血浆ET水平的同时,又能提高其NO的水平,说明愈心痛胶囊能抑制ET的释
放, 促进NO的生成和释放,从而实现对缺血心肌的保护作用。李江等〔35〕在研
究茱萸汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作用时发现,吴茱萸和茱萸汤能部分改善
心肌缺血猫的心电图变化,减少其血中CPK及LDH的释放,明显增加血中NO的浓度,
缩小心肌梗死面积(P<0.01),具有一定的心肌保护作用。同时显示茱萸汤比单
味吴茱萸的作用强,其机制可能与NO的释放而扩张冠脉有关。
3.2.2临床研究:刘红旭等〔36〕在观察益气活血中药(黄芪30g,党参30g,黄精
10 g,蛰虫6g,水蛭6g,枳实10g,丹参15g)治疗不稳定型心绞痛时发现,获显效
的患者血浆NO水平较治疗前明显上升,提示益气活血法的疗效机制可能与改善血管
内皮细胞功能,促进NO释放有关 。谭效锋等〔37〕用具有活血化瘀作用的中成药
活血保心冲剂治疗冠心病心绞痛120 例,发现 活血保心冲剂在改善心绞痛症状和
心电图的同时,能显著升高患者血浆NOS和NO的水平(P<0.05),提示活血保心冲
剂主要是通过调节冠心病患者的心血管舒缩因子而发挥治疗作用 。 王智慧等〔3
8〕采用参麦注射液40ml加5%葡萄糖500ml静滴,每日1次,疗程为2周,治疗冠心病
心绞痛,疗程前后分别测定患者血清NO的变化,结果发现,参麦注射液能缓解心绞
痛症状, 改善缺血心电图变化,同时能提高冠心病患者血清NO的水平。

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