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中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析

中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析
 

中美欧仿制药品定义及范畴的比较分析
(l)我国仿制药品基础概念有待于明确
在美国和欧盟,仿制药品管理都是建立在仿制药品定义的基础上,将其作为最基
本的管理依据推导出各种延伸概念和管理流程,同美国和欧盟仿制药品管理相比,我
国在仿制药品注册管理中,存在基础概念不清晰、不明确的问题。虽然在新出台的《药
品注册管理办法》中对仿制药品申请做出解释,但是在我国药品管理相关法规中并未
明确提出仿制药品的基本定义,由于仿制药品基础概念的缺失,导致基础信息混乱,
很难制定出科学的仿制药品管理流程。
(2)中美欧仿制药品涵盖范围存在差异
在美国和欧盟仿制药品主要指化学药品,而在中国仿制药品主要指中药、化学原
料药和化学药品。造成这种差异主要由于以下两个方面原因:第一,在美国和欧盟化
学原料药都通过DMEF或COS程序单独注册管理,不列入仿制药品管理;第二,由于
中美欧对中药概念和理解方面存在很大的差异,因此在我国有着悠久的临床应用历史
的中药,在美国却由于成分不明确一直被禁止列为药品销售。尽管欧盟将中草药进行
单独分类管理,但其概念与我国中药概念也有所不同。
(3)欧盟与中美仿制药品定义范围不同
同中国和美国仿制药品定义相比较,欧盟仿制药品定义的范围更为广泛,基于欧
盟仿制药品定义即使某种产品活性成分不完全相同,只要证明与参照药品具有生物等
效性,也被认定为仿制药品。这种定义得到了仿制药生产企业的支持,避免以往在仿
制药企业与原研药企业间发生的的专利纠纷,为欧洲仿制药品企业发展提供了有利条
件。
(4)我国对仿制药品的参照药品缺乏法规界定
美国FDA要求ANDA必须选择“橙皮书”中规定的药品作为参照药品。欧盟也对
参照药品做出明确规定,参照药品必须为在成员国或欧盟上市至少8年的原研药或原
研药的补充申请产品。长期以来,我国一直对仿制药品的参照药品缺乏法规界定,没
有仿制药品参比目录,虽然国内己经能够提供部分官方来源的对照品,但仿制药品申
报中仍存在参照药品来源渠道多,不同申请人提供的参照品来源和渠道不统一问题。
参照药品是药物定性和定量的标尺,参照药品的不统一将直接导致仿制药品评价的不
规范,仿制药品质量难以控制。所谓的“等效”,仅仅是指所申请的仿制药品和其参
照药品两者之间的等效,而非与同类上市产品间的等效,进而造成药品疗效和安全性
方面的差别。我国规定当仿制药品与参照药品达到80一125%的等效标准时,就可以
认为仿制产品具有与参照药品同样的安全有效性。如果任意选择参照药品,得到的结
果是A与B等效,C与D等效,D与E等效,那么这四个产品也许都能上市,但A与
E之间的差别可能远远超过了80%一125%的等效标准。这就导致了我国仿制药品市场
上,同类产品生产厂家不同,疗效不相同的现象。
(1)缺乏科学的、适合国情的仿制药品审评策略
审评策略反映了国家对仿制药品监管的总体思路,可以引导仿制药品的研发和生
产。美国和欧盟不断出台提高仿制药品审评效率的政策,缩短仿制药品审批时间,保
证仿制药品的可获得性,使质量好而公众又急需的仿制药品尽快上市,降低政府和人
民群众的医疗负担。同时,美国和欧盟为了保证仿制药品技术评价水平,确保仿制药
品质量,还针对仿制药品技术评价中出现的新技术和新方法有计划地建立研究机制,
以期应对仿制药品审评将来面临的挑战。我国目前还没有明确的仿制药品审评策略,
以及对仿制药品整体策略的思考,也没有对仿制药品技术审评的新方法和新技术建立
相关研究机制。
(2)上位法缺失,相关注册管理法律法规框架不完善
我国仿制药品注册管理法规体系建立在我国的药品法规体系框架的基础上,部分
借鉴了欧美法规体系的先进管理经验构建而成,经多年的实践证明具备一定的监管作
用,但与FDA和欧盟的法律体系在整体性,系统性和全面性等方面具有较大差距。美
国和欧盟都是有针对性的随时出台修正案对药品管理法律法规的具体内容进行修订,
而我国现行的最基本的药品管理法律法规《中华人民共和国药品管理法》和《中华人
民共和国药品管理法实施条例》多年来未经过修订。在这两部药品管理的法规中仿制
药品还被称为“已有国家标准药品”,并且在仿制药品的定义,仿制药品审批相关的
职责权限和仿制药品审评程序等方面的管理存在法律空白。虽然2007年我国出台了
新《药品注册管理办法》对仿制药品的注册管理加以细化,但是《药品注册管理办法》
只属于行政管理法规,不具备法律约束力,这就导致我国仿制药品注册管理各级管理
机构注册管理的职责、权限和行为准则均未有行政法加以明确和约束,虽然在相关的
法律条款中有所提及,但适用性和可操作性不强,因此执行力度有限。
(3)仿制药品技术支撑体系较为简单
美国和欧盟都为工CH成员国,ICH指导原则具有国际通用性、普遍性和适用性,
我国的技术指导原则与其相比存在差距,影响我国仿制药品注册管理体制同国际接轨。
我国颁布的针对仿制药品的《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》,其中
规定了仿制药品审评的基本原则,但仍有很多与我国仿制药品审评相关的技术要求还
没有建立,如仿制药品辅料应用和仿制药品豁免生物等效性等方面的指导原则都还没
有建立。脂质体等各类特殊和复杂制剂的生物等效性试验方法问题还没有得到解决。
(4)对相关法律法规的修订机制不健全
我国现行的《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施
条例》分别为2001年和2002年颁布实施,在此后近8年的时间内没有进行过修订和
补充,随着社会的发展在新的条件下这两部法律法规已经不能适应实际工作的需要,
制约了我国仿制药品注册管理的发展。而美国和欧盟对相关法律、法规的修改机制比
较完善,他们通过互联网征求对试行规定的意见,并根据具体情况,随时进行修改,
在无争议后,随法规的修订并入其中,成为法规的一部分。如在欧盟仿制药品注册管
理基本法规中:欧洲委员会指令2001/83/EC「17〕在2001年颁布后,通过2年多的运
行,于2003年又进行了修订;美国对药品管理规章等均每年进行修订和增补。通过
随时的修改,可以及时的摒弃不合理的规定,增加、补充和细化某些条款,使相关的
法律法规更完善、更合理。
(5)信息管理公开制度有待于进一步建设
美国和欧盟全面推进药品注册管理信息的整合公开,使公众、制药企业、相关政
沈阳药科大学硕士学位论文第五章中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析
府部门、各国药品监管政府机构可以迅速获得全面、快捷、准确的信息。这种信息管
理的公开既树立了政府机构的权威,又方便了信息使用者的查询,积极推动了药品注
册管理的健康发展。美国和欧盟在这方面起步较早,官方网站建立比较成熟,所提供
的查询资料可涵盖所有法律、法规、试行办法、检验标准和试验规范等,使注册申请
者能够明确注册管理的各项要求,以达到顺利注册的目的。我国近几年正逐步推进信
息管理系统的建设,并建立了官方和非官方的网站,提供有关注册管理法规和数据的
查阅。但由于我国药品管理信息数据电子化基础薄弱,公开信息内容主要仍以政务信
息为主,药品注册管理信息整合程度较低,使公众无法获知药品管理相关环节的全面
信息。所以我国加速建设信息查询渠道,是改进我国药品注册管理的重要手段。
5.3中美欧仿制药品注册管理机构设置的比较分析
(1)我国仿制药品注册管理系统组织结构与欧美不同
从仿制药品注册管理系统组织结构类型来分,我国为直线参谋型,美国和欧盟为
直线综合型。虽然同样都为中央集权体制,美国和欧盟实行垂直管理,分级管理,不
受地方或各国政府约束,管理富有效率,而且公正,但我国仿制药品注册受理、审评、
审批涉及多部门,审批程序也相对繁琐,影响了审评的效率。同时我国省级药品监管
机构行政管理权归属于地方政府,尽管法律规定了SFDA拥有的充分的权力,但很难
有效的行使,也无法进行权力责任追究,体现的只是一种形式的集权。
(2)没有专门的仿制药品审批部门
美国药品注册管理按申报种类进行分类审评,设有仿制药品办公室专门负责仿制
药品审批。我国和欧盟药品注册管理是按药品种类进行分类审评,将仿制药品注册和
新药统一管理没有的专属审批机构。我国仿制药品注册受理、审评、审批涉及多部门,
存在审批程序复杂,职能分散,重点不突出等问题。
(3)审评机构和专业设置尚不健全
美国仿制药品技术审评体系是按专业设置机构,欧盟审评专家也是按专业对仿制
药品分类审评,而我国现有技术审评体系是按药品分类设置机构,为专业混合式结构,
同一个审评专家有可能同时审评新药和仿制药品,淡化了仿制药品的审评侧重点,弱
化了仿制药品专业领域的纵深研究氛围,由于同一专业人员分散在不同科室,也不利
于统一审评标准,把握审评尺度一致性。
美国和欧盟仿制药品技术审评主要侧重仿制药品与参照药的体内外生物等效性
评价,通常以药学、医学、药理学、临床药学、统计学等专业审评为基础,对仿制药
品的安全性、有效性、质量可控性进行综合评价。我国仿制药品审评目前缺乏临床药
学、统计学等方面的专业人才,无法满足审评需求,不利于对药品质量的科学评价。
(4)审评任务量与审评人力资源数量矛盾突出
我国仿制药品注册管理与美国和欧盟相比存在申请数量多,审评任务重,审评人
力资源紧缺的问题。我国是仿制药品大国,仿制药品申请数量多,2008年我国仿制
药品受理和审批数量都为美国3倍多,但我国仿制药品专职审评的技术人员还不足美
国的三分之一。我国审评任务量和专职审评人力资源之间矛盾突出。我国仿制药品专
职审评人力资源紧缺,这势必会影响我国仿制药品审评效率,延长仿制药品审评时间,
难以保障仿制药品审评质量。
(5)药审专家兼职存在诸多弊病
美国和欧盟的仿制药品审评都是以专职审评为主,审评技术人员和专家为专职人
员,并在药品审评过程中指定一位专家对药品审评全过程进行负责,欧盟还在EMEA
网站上公布审评专家姓名,住址等信息,并与审评专家签署保密协议、每年对审评专
家进行财政审核来确保药品审评的公正性。而我国仿制药品技术审评采用内审外审相
结合审评模式,外审审评专家为兼职人员,大部分由科研单位和高校等推荐产生。虽
沈阳药科大学硕士学位论文第五章中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析
然聘请外部兼职专家审评缓解了我国药品审评技术人员不足的压力,但同时也暴露出
一些弊病。如:兼职专家和专职人员相比缺乏了解性,尽管审评委员会章程中规定,
审评专家不得兼职企业顾问,对于有利益关系的企业应采取了一些审评回避制度等,
但仍有一些专家与申报单位有着种种的联系,使审评的公正性遭到质疑;另外由于兼
职审评专家有自己的本职工作,往往抽时间参加药品审评,甚至开评审会时临时看材
料发言,也无需为自己的评审结果负责,评审的质量也就难以保证;加之审评委员分
散在全国各地,往往参加审评会议的是一些固定的人员,便于申报企业利用不正当手
段干扰审评结果,影响审评结果的科学性和公正性。
5.4中美欧仿制药品注册审评程序的比较分析
经对中国与美国及欧盟仿制药品注册审评程序的比较分析,我国仿制药品的注册
审评程序与美国和欧盟的审评程序有很大差异。下面对其利弊进一步进行分析,以求
从中获得一些有益的借鉴
(1)我国仿制药品注册审评程序复杂
根据新修订的《药品注册管理办法》,大部分仿制药品可以一次性申请生产,但
像化药口服固体制剂和中药、天然药物等有特殊要求的仿制药品需要先申请临床,再
申请生产。办法要求申报单位完成全面的药学、药理、毒理的研究,质量标准经复核
合格后,再批临床,临床审批时限与生产审批一样,均为160日,且两者审批原则也
基本一致。美国和欧盟仿制药品注册申请,均是采用一次申请一次批准的形式,即一
次性申请批准药品生产。因此在仿制药品注册申请的CTD申报资料中应包括临床研究
在内的所有申请文件和资料。在美国FDA对临床研究采取的是备案制度,在欧盟临床
研究要经过相关学术及伦理委员会同意,但不需要主管药品行政部门批准。美国和欧
盟在仿制药品注册审评程序上采用“宽进严出”的策略,只要仿制药品申报资料符合
审评标准,就可以批生产。无需进行重复申报,这样简化了审评程序,降低了企业仿
制药品研发成本,大大缩短了仿制药品的审评时间。
(2)对药品批产前的生产现场检查要求不同
美国和欧盟的法律把对生产现场的GMP检查视为药品上市前必须审查的一个环
节,现场检查会结合申报资料,考核生产过程是否与cGMP的内容相符,现场考核的
不合格,将直接导致整个申报的失败。也就是说,生产现场的GMP检查是获得药品
生产及上市资格的前置性程序,即对生产现场是否符合GMP要求的行政确认程序是
药品上市行政许可程序中的一个必经阶段。而由于我国与美国和欧盟不同,药品GMP
认证范围并非是按照品种划定的,而是以剂型(生产线)来划分,因此在我国法律注
册的法规中并未将申请企业生产现场是否符合药品生产质量管理体系要求作为产品
审批的必要条件,但是对于产品在批产前仍然是要求进行生产现场检查的,其侧重点
主要关注于申请人研制情真实性的核查以及申请人是否能够按照申报工艺在大生产
条件下生产出符合质量标准的产品。
(3)审评时限偏长
审评时限是评估药品注册审评审批工作的重要指标,由于中美欧仿制药品管理体
制不同,制定仿制药品审评时限的制度支撑体系也不同,导致中美欧仿制药品注册各
环节审评时限所对应的工作内容也不同,各注册环节的审评时限不具有可比性,但仿
制药品审评整体用时可以作为衡量各国仿制药品审评效率的重要参考数据。从表5一3
可以看出和欧美相比,我国仿制药品审评整体用时偏长。
美国和欧盟仍不断出台政策鼓励仿制药品上市,缩短仿制药品审评时限,而根据
我国具体国情,为了控制我国仿制药品数量,提高我国仿制药品注册门槛,我国2007
年出台的新《药品注册管理办法》中将仿制药品的审评时限延长一倍,由以前的80
个工作日延长到160个工作日,照此计算,加上前期研究和中试等过程,一个固体口
服制剂的仿制药品大概需要3年多时间才能拿到批文,这个变化导致的直接后果将是
我国仿制药品申报成本大大增加,审评更加严格,退审的风险也将增大。
(4)审批结果形式不同
FDA发放给企业的“批准件”和EMEA发给企业的“药品上市许可”相当于我国
药监部门颁发给企业的药品批准文号,两者都具有允许药品生产并上市销售的法律意
义。而FDA签发给企业所生产产品的注册号和“条件性批准通知”则不具有任何行
政许可的意义。
沈阳药科大学硕士学位论文第五章中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析
5.5中美欧化学仿制药品注册申请文件比较分析
(1)申报资料结构和内容有所不同
欧美使用的药品注册通用技术文件(CTD)与我国仿制药品申报资料所涉及申请
文件的主体内容基本相同,都包括四大方面内容,即行政管理信息、药学研究、非临
床研究和临床研究,但就具体申请文件结构和内容而言,两者间仍然存在着一些显著
差异:
在申请文件结构上,欧美使用的CTD文件需要按1一5的模块分级格式申报,而按
照办法规定,我国仿制药品注册申报材料采用项目连号方式申报。
在申请文件内容上,CTD对申请文件编写规范的要求更为详细和严格,对试验结
果的表述都加以严格的规范,而我国对材料编写的规范性还有待于进一步提高;欧美
的CTD文件要求也比我国的更科学化和规范化,例如欧美仿制药品申请材料中要求提
供药品环境风险评价和孤儿药市场独占性等相关方面内容,在我国仿制药品注册申请
中还未要求提供此类相关内容的资料。
(2)对资料撰写人的要求不同
我国注册申报资料有关药学、药理毒理学、临床三方面的研究资料也就是7号“药
学研究资料综述”、16号“药理毒理研究资料综述”、28号“国内外相关的临床试验
资料综述”对资料撰写人资质没有提出特殊要求,一般都是由申请人或委托研究方自
己撰写。而在欧盟要求2.3质量全面概要、2.5临床综述、2.6非临床文字以及表格
概要、2.71陆床概要为具有相当资历和经验的专家撰写的相关综述和概要,该部分内
容在2001年以前被称为“专家报告”。欧盟要求撰写材料的专家签署声明确保材料的
真实性。由专家撰写的报告集中体现了在药品质量和临床方面的权威性、真实性和严
谨性。也是 CTD文件中最重要的部分之一。
(3)对仿制药品标签和说明书要求不同
中美欧对仿制药品申报资料中标签和说明书资料的要求有一定差异。美国规定仿
制药品的标签和说明书,除必要的删除和修改以外,一切内容和格式要与所参照创新
药相同。同时参照药品的标签和说明书更新时仿制药品的标签和说明书也要随之更
新。中国和欧盟对仿制药品标签和说明书的制定只要求其符合相关法规要求,并未提
出必须与参照药物一致。但欧盟对药品标签和说明书的格式和内容均有严格要求,并
要求提供可读性测试说明。
中国对药品的标签和说明书没有单独立法管理,出台了《药品说明书和标签管理
规定》加以规范,但管理规定并未对仿制药品与参照药品的标签和说明书的一致性作
出详细规定和要求,对其测试、更新、维护等方面的管理也存在空白。我国没有规定
仿制药品必须与参照药的标签和说明书基本内容一致,导致了有的药品,药名相同,
剂型相同,规格相同,不同的生产厂家其药品说明书标明适应症的范围相差太大。
如某家制药企业生产的甲硝哇维B6片曾用名复方甲硝哇片,在适应症中仅描述“用
于面部毛囊炎、各型酒糟鼻、痊疮、脂溢性皮炎”。而另外一家制药企业生产的该
药品除了上述适应症外,还可用于治疗妇科疾病、厌氧菌感染、寄生虫感染。这样
给医生开方、药师调配带来不便,给患者使用带来隐患【20j。
美国对仿制药品标签和说明书的法律规定更合理,便于消费者从使用参照药转用
仿制药品时更快的适应,不会引起不必要的意外。欧盟标签和说明书的可读性测试,
对标签和说明书的内容进行了有效地评价,为标签和说明书的制定提供了重要的参
考。欧美对仿制药品标签和说明书的管理经验值得我国借鉴。
(4)我国与美国在质量控制审评模式中存在差异
欧盟仿制药品注册申请CTD文件模块3质量控制部分在提交资料的项目上与我国
药学资料部分的要求基本相似。美国FDA在“质量源于设计”理论指导下,2007年
推出“问答式审评”QbR在药品审评理念上发生了很大的变化,推出了新的审评模
沈阳药科大学硕士学位论文第五章中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析
式,按QbR模式从新设计了CTD文件模块3的工艺研究报告和质量综述报告格式,改
变了审评的重点。FDA设计和推行的“问答式审评”模式不仅能提高医药监督管理部
「〕对仿制药品上市申请的审评质量及审评效率,还将引导仿制药品生产企业沿着正
确的方向开展有关的研究工作,最终保证产品质量和疗效,实现研究、评价及产品
的多重效益。
(5)我国在临床研究中不重视体内外相关性研究
欧美仿制药品注册申请CTD对临床研究申请资料的内容要求与我国仿制药品注
册申请中对相关的内容要求具有一定差异。在生物等效性信息方面,CTD要求提供体
内一体外相关性研究报告,而在我国在临床研究中尚未作为重点要求。仿制药品临床
研究的审评重点是对仿制药品与参照药的生物等效性进行评价,药品的生物等效性是
通过不同药品在人体内的生物利用度来比较评价的,必须证明体外释放度与体内生物
利用度之间应有良好的相关性,才能证明通过药品体外的释放度研究可以科学的评价
药品在人体内的生物利用度。随着运用药代动力学评估仿制药品的生物等效性的方法
日趋完善,对体内外生物等效性的相关性的深入研究,可逐步实现仅体外实验就可以
为生物等效性提供充足的科学依据,科学的扩大生物等效性豁免的界定范围,大大的
降低仿制药品的研发成本。可见在我国仿制药品注册申请中规定体内一体外相关性研
究,将对我国仿制药品的发展具有深远的意义。
总之,以上对中美欧三方仿制药品注册管理体制的比较分析是建立在保证仿制药
品与原研药相同的质量、疗效和安全性基础上的。从保证药品质量、疗效和安全性角
度讲,美国和欧盟的仿制药品管理体制相对来说是国际公认比较成熟,对我国具有借
鉴意义。
 

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